Nat neurosci：为何遇险时本能退缩？哈佛大学团队揭示威胁回避行为环路机制

遇险时本能退缩是因为纹状体尾部（TS）中的多巴胺通过调节D1和D2神经元的活动，动态地促进了对威胁的回避行为，即使这意味着牺牲获取奖励的机会。 具体机制如下：纹状体尾部多巴胺的作用促进威胁回避：纹状体尾部的多巴胺在威胁-奖励冲突中促进回避行为。实验中，小鼠在追求奖励时面对潜在威胁（移动物体），纹状体尾部的多巴胺活动增强，促使小鼠回避威胁，即使放弃奖励。感知威胁强度：纹状体尾部的多巴胺活动随外部刺激强度单调调节。例如，头部固定的小鼠接受不同强度声音刺激时，后纹状体多巴胺活动随声音强度增加而增强，而前纹状体则相反。在“怪物”范式中，移动的大怪物强烈激活TS多巴胺，而小怪物无此效果，小鼠根据怪物大小调整回避策略。急性与长期效应：纹状体尾部的多巴胺释放既急性增强D1神经元对感觉刺激的反应，又在多天内维持增强的感觉反应，表明其具有学习效应。D1和D2神经元的对立交互作用D1神经元促进回避：表达多巴胺D1受体的神经元活动促进威胁回避和预测。在“怪物”范式中，激活纹状体尾部的多巴胺轴突增强D1神经元对新感觉刺激的反应，提升其活动水平，从而促进回避行为。D2神经元抑制回避：D2神经元则抑制威胁回避，帮助小鼠克服潜在威胁。实验中，单独使用D2R激动剂也挽救了回避行为和威胁预测，但较高剂量的D2R激动剂会阻止动物逐渐减少回避行为，表明减少多巴胺对D2神经元的作用对于学会抑制回避行为至关重要。平衡控制行为：D1和D2神经元通过多巴胺调节的对立交互作用，动态地调控回避和克服潜在威胁的行为。多巴胺通过急性改变这些神经元的兴奋性或引起突触效能的长期变化（可塑性）来调节这种平衡。威胁应对行为的发展阶段威胁回避：小鼠在遇到潜在威胁时，最初表现为反应性回避，即直接回避威胁。例如，在“怪物”范式中，小鼠在第一次遇到移动“怪物”时，会进入“怪物”领地并触发其移动，随后未能到达奖励位置。威胁预测：随着经验积累，小鼠逐渐学会从视觉线索中预测潜在威胁，表现为预测性回避。例如，在后续试验中，小鼠在“怪物”开始移动之前就避免进入其领地，进入场地或“怪物”领地的潜伏期逐渐变长。威胁克服：在更长的时间尺度上，小鼠逐渐克服威胁以获取奖励，但并未完全消除对威胁的预测。例如，小鼠在触发“怪物”移动后返回庇护所的速度仍然很快，表明威胁并未完全消失。研究意义解释多巴胺疗法的不一致性：由于纹状体尾部中的多巴胺以及D1神经元会促进回避行为，甚至不惜以牺牲获取奖励为代价，TS和与奖励相关的纹状体区域有时可能会相互竞争，这很可能导致全身性多巴胺类似物疗法在治疗各种疾病时出现不一致的结果以及副作用。开辟新的治疗途径：纹状体的感觉部分与威胁应对之间的联系从一个与价值不同的维度出发，为治疗恐惧症、创伤后应激障碍以及相关疾病开辟了新的治疗途径。