Immunity | 曹雪涛团队揭示精胺通过靶向抑制JAK1途径发挥免疫抑制和抗炎的分子机制

曹雪涛团队研究发现精胺通过靶向抑制JAK1途径发挥免疫抑制和抗炎作用，揭示了免疫代谢物与细胞因子应答的调控机制，并开发了新型精胺衍生物SD1作为潜在免疫抑制剂。研究背景与核心发现曹雪涛团队在《Immunity》发表的研究首次鉴定了精胺（spermine）作为调控细胞干扰素应答的关键免疫代谢物。研究发现，精胺通过直接结合JAK1蛋白的N端结构域，阻断其与细胞因子受体的结合，从而抑制JAK1介导的I型及II型细胞因子（如IFN-I、IFN-II、IL-6、IL-2）下游信号通路激活。这一机制在炎症和自身免疫性疾病中发挥关键作用，为开发新型免疫抑制剂提供了理论依据。图：精胺通过结合JAK1蛋白N端结构域阻断其与受体互作，抑制下游信号通路激活。精胺的免疫调控机制直接抑制JAK1磷酸化：精胺作用于细胞因子应答的极早期阶段，通过阻断JAK1与受体的结合，抑制其磷酸化，从而阻断下游信号转导（如STAT蛋白活化）。代谢调控与细胞内浓度变化：促炎性细胞因子（如IFN-I、IL-6）刺激后，免疫细胞和非免疫细胞内精胺浓度显著降低，这与精胺分解代谢途径增强相关。补充精胺可恢复细胞内水平，逆转炎症通路活化。关键结合位点验证：通过邻位标记技术、免疫共沉淀及生物素精胺pulldown实验，鉴定出JAK1蛋白N端结构域内的两个精胺结合关键口袋，突变验证证实其对JAK1/受体互作的调控作用。疾病模型中的验证系统性红斑狼疮（SLE）：患者外周血单个核细胞（PBMC）内精胺浓度显著降低，且与干扰素应答基因及IL-4下游基因集呈负相关。补充精胺可降低狼疮小鼠干扰素刺激基因表达，缓解皮损。银屑病模型：精胺衍生物SD1显著减少皮损部位免疫细胞浸润，改善病理表型，效果优于天然精胺。图：SD1治疗显著减少银屑病小鼠皮损部位免疫细胞浸润（左：对照组；右：SD1治疗组）。新型衍生物SD1的开发与潜力结构优化与功能增强：基于天然精胺结构合成的SD1具有更强的免疫抑制效果，在自发型狼疮小鼠模型中有效缓解肾炎、皮损及血清自身抗体水平。临床应用前景：SD1在银屑病模型中表现出高效低毒特性，有望成为针对JAK1通路的新型免疫抑制剂，为炎症性及自身免疫性疾病提供治疗新策略。研究意义与创新点机制创新：首次揭示免疫代谢物（精胺）与细胞因子应答的双向调控关系，阐明精胺通过靶向JAK1抑制炎症的分子路径。转化价值：提出靶向精胺代谢途径作为干预策略，并开发出潜在药物SD1，为JAK1抑制剂研发提供新方向。多学科交叉：结合代谢组学、蛋白质互作分析及疾病模型验证，体现了免疫学与代谢研究的深度融合。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2024.05.025研究团队：中国医学科学院基础医学研究所、南开大学免疫学研究所曹雪涛院士团队（通讯作者），徐贺楠副教授、张晓博士（共同第一作者）。