南开大学杨光杨诚J Med. Chem.：天然二萜药物截短侧耳素衍生物发现抗肿瘤干细胞的药物分子

南开大学药学院杨光/杨诚研究团队以天然二萜药物截短侧耳素为模板，通过结构改造发现了一种具有抗肿瘤干细胞活性的衍生物化合物38，并对其抗肿瘤效果、作用机制及药物动力学特性进行了系统研究，具体内容如下：研究背景与目标癌症复发和转移的主要原因是癌症干细胞（CSCs），但目前靶向CSCs的先导化合物稀缺，且靶点和机制研究不足，限制了相关药物开发。研究团队致力于通过天然产物结构改造，筛选调控CSCs生存并抑制肿瘤生长、转移的安全药物分子。结构改造策略选择具有抗菌活性的天然二萜药物截短侧耳素为模板，通过组合化学策略合成系列衍生物。在结构中引入不饱和双键，并修饰其他基团，旨在去除抗菌活性，增强抗CSCs和抗肿瘤增殖活性，同时研究构效关系。化合物38的抗肿瘤活性体外实验：肿瘤微球试验和抗增殖试验显示，化合物38可显著打散肿瘤干细胞，抑制多种肿瘤细胞增殖。对恶性黑色素瘤细胞系B16F10（IC50平均为0.746 μM）和A375（IC50平均为1.669 μM）作用敏感，并显著抑制其迁移和转移。肿瘤微球实验验证了化合物38可抑制多种肿瘤干细胞活性，实现治标又治本的效果。诱导程序性坏死：化合物38可显著诱导黑色素瘤细胞发生程序性坏死（Necropotosis），这是一种特殊的程序性细胞死亡方式。透射电镜观察显示，处理后的肿瘤细胞具有典型坏死细胞的形态特征。流式细胞术检测发现，细胞膜通透性增加，线粒体膜电位下降。Western blot检测表明，化合物38可激活程序性坏死的经典信号通路（TNF-α/RIPK1/RIPK3/MLKL），上调p-RIP3表达水平，最终导致细胞死亡。药物动力学特性化合物38具有良好的药物动力学参数，口服生物利用度高达88%，表明其在体内吸收和利用效率较高。体内实验在小鼠移植瘤模型中，灌胃给药100和200 mg/Kg剂量可剂量依赖性地抑制恶性黑色素瘤细胞B16F10和A375的增殖。试验动物对化合物38表现出良好的耐受性，未观察到明显毒性反应。研究意义与资助该研究为靶向CSCs的药物开发提供了新的先导化合物，并揭示了其诱导程序性坏死的独特作用机制。研究成果发表于国际药物化学顶级期刊Journal of Medicinal Chemistry（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.1c01123）。南开大学杨诚教授和杨光副研究员为论文通讯作者，博士生张坤，硕士生宋伟、魏明明博士和硕士生孙悦为共同第一作者。研究得到国家自然科学基金、天津重点科技支撑项目和宁波科技创新2025课题计划的资助。