IF 9.685！｜北京协和医学院赵晓航孙玉琳团队揭示BACH1诱导的铁死亡在淋巴转移中的关键作用

北京协和医学院赵晓航/孙玉琳团队研究发现BACH1诱导的铁死亡通过抑制单不饱和脂肪酸（MUFA）生物合成促进淋巴转移，同时抑制血行转移，揭示了铁死亡在肿瘤转移途径选择中的双重作用机制。以下是具体研究内容：研究背景与目的食管鳞状细胞癌（ESCC）易通过淋巴途径转移，淋巴结转移（LNM）患者的预后较差，但癌细胞特定转移途径的偏好机制尚不明确。研究旨在阐明铁死亡相关基因在ESCC淋巴转移中的作用机制，为铁死亡相关药物的临床应用提供参考。研究思路基于癌症基因组图谱（TCGA）的转录谱数据对已知的铁死亡相关基因进行泛癌症分析。筛选与ESCC早期淋巴结转移相关的铁死亡相关基因的血清自身抗体，发现BACH1在有淋巴结转移的肿瘤中高表达，其血清自身抗体水平与ESCC淋巴结转移呈正相关。进一步进行功能和机制研究，揭示BACH1诱导的铁死亡在淋巴转移中的独特作用。研究结果ESCC组织中BACH1蛋白水平升高与淋巴结转移相关泛癌分析表明铁死亡相关基因在不同类型肿瘤中的表达模式不同，筛查早期ESCC淋巴结转移患者的血清自身抗体，鉴定出130和284个IgG自身抗体与ESCC和淋巴结转移潜在相关。对比分析发现，BACH1在优先淋巴转移的肿瘤中显著过表达，在大多数优先发生非淋巴转移的肿瘤中下调，且抗BACH1的血清自身抗体水平在淋巴结转移患者中显著升高。BACH1免疫组化染色试验证实，ESCC组织中BACH1蛋白水平升高与淋巴结转移相关。BACH1可诱导ESCC细胞铁死亡在6个ESCC细胞系中检测BACH1、SLC7A11、GPX4和ACSL4蛋白的表达以及对铁死亡诱导剂RSL3的敏感性，结果显示BACH1的表达与RSL3对ESCC细胞的IC50值呈显著负相关。利用LV-shBACH1和LV-BACH1构建稳定敲低BACH1的KYSE170和KYSE150细胞系以及过表达BACH1的KYSE150细胞系，发现过表达BACH1细胞的IC50值降低，脂质ROS百分比升高；稳定敲低BACH1细胞的IC50值升高，脂质ROS百分比降低。RSL3存在时，BACH1-OE细胞出现铁死亡的形态变化，表明BACH1增加了ESCC细胞对铁死亡的敏感性。BACH1促进ESCC的体内淋巴结转移但抑制其血行转移建立足底植入裸鼠模型，发现过表达BACH1增加了转移淋巴结的大小、重量和阳性百分比，稳定敲低BACH1表达则产生相反效果。通过尾静脉注射对照组和KYSE150-BACH1-OE细胞，发现BACH1-OE细胞的肺转移效率显著降低。进一步研究表明BACH1以铁死亡依赖的方式促进淋巴结转移并抑制ESCC的血行转移，铁死亡本身在促进淋巴结转移的同时抑制皮下肿瘤的生长。BACH1通过抑制单不饱和脂肪酸（MUFA）的生物合成来诱导铁死亡对对照组和KYSE150-BACH1-OE细胞进行RNA测序分析，基因富集分析发现差异表达基因在脂肪酸代谢相关途径中富集。脂质学分析发现过表达BACH1细胞内脂质组成发生明显变化，OA（一种MUFA）显著减少，OA可通过减少膜中PUFAs的数量或密度来抑制铁死亡。机制研究发现，BACH1通过与SCD1内含子区结合抑制SCD1转录水平，进而抑制OA合成，诱导铁死亡。研究小结实体肿瘤对铁死亡敏感性存在天然差异，超敏肿瘤细胞倾向于优先选择淋巴转移途径，血清抗BACH1自身抗体是检测早期淋巴结转移的有前景的生物标志物。在OA介导的肿瘤细胞趋化运动中，BACH1诱导的铁死亡通过BACH1-SCD1轴促进淋巴转移但抑制血行转移。该研究突出了BACH1在转移途径选择中的作用，阐明了铁死亡促进肿瘤转移的不利影响，为铁死亡相关药物的临床应用提供了参考。