延缓衰老，从拯救线粒体开始！中国科学技术大学刘强教授的最新成果

中国科学技术大学刘强教授团队揭示了衰老过程中线粒体功能障碍的新机制，发现Glu-5’tsRNA-CTC的积累通过干扰线粒体蛋白质翻译和嵴结构，导致谷氨酸代谢异常及记忆衰退，并提出反义寡核苷酸（ASO）作为潜在治疗手段。一、线粒体与衰老的关系线粒体的功能与结构线粒体是真核细胞中负责能量生产的半自主细胞器，其结构包括外膜、膜间隙、内膜、线粒体嵴和基质。线粒体嵴通过增大内膜表面积，提高ATP合成效率，同时参与细胞分化、信息传递和凋亡等过程。图1 线粒体结构衰老对线粒体的影响衰老导致线粒体嵴回缩、基质碎片化、内膜囊泡化及ATP酶解聚，最终外膜破裂释放凋亡因子，引发细胞死亡。这些结构异常的分子机制此前尚未明确。二、刘强团队的核心发现Glu-5’tsRNA-CTC的积累机制衰老大脑的谷氨酸能神经元核释放的tRNAGlu被血管生成素（ANG）剪切为Glu-5’tsRNA-CTC，并聚集在线粒体基质中。ANG的活性受磷酸化调控：年轻时ANG以磷酸化形式存在于细胞核，衰老后去磷酸化并转移至细胞质，促进tsRNA生成。干扰线粒体蛋白质翻译Glu-5’tsRNA-CTC通过结合亮氨酸转运RNA合成酶2（LaRs2）的UUA位点，被转运至线粒体基质。此过程阻碍了LaRs2与线粒体亮氨酸转运RNA（mt-tRNALeu）的结合，导致亮氨酸无法正常氨基酰化，线粒体编码蛋白质的翻译受阻。图2 Glu-5’tsRNA-CTC与mt-tRNALeu竞争结合LaRs2线粒体嵴结构异常与功能下降蛋白质翻译障碍导致线粒体嵴回缩，影响谷氨酰胺酶（GLS）的定位。GLS泛素化增加并被降解，突触间谷氨酸含量下降，引发记忆衰退。三、关键实验证据小鼠模型验证衰老小鼠大脑中Glu-5’tsRNA-CTC显著增多，且与ANG去磷酸化相关。透射电子显微镜显示，Glu-5’tsRNA-CTC敲除小鼠的线粒体嵴结构更完整，记忆能力改善。反义寡核苷酸（ASO）靶向降解Glu-5’tsRNA-CTC后，小鼠的线粒体功能、谷氨酸代谢及记忆能力均恢复。灵长类动物验证老年恒河猴和人类大脑中Glu-5’tsRNA-CTC含量上升，提示其作为衰老相关记忆障碍治疗靶点的潜力。图3 Glu-5’tsRNA-CTC病理作用示意图四、研究意义与未来方向科学价值首次揭示了转运RNA来源的微小RNA片段（tsRNA）在衰老中的病理作用，阐明了线粒体超微结构对维持谷氨酸稳态的重要性。临床潜力ASO疗法：针对Glu-5’tsRNA-CTC的ASO已在小鼠中验证有效性，未来可能用于治疗衰老相关认知障碍。联合治疗：细胞中存在多种微小RNA片段，未来或需通过多种ASO联用提高疗效。未解问题ANG磷酸化调控的具体通路仍需进一步探索。其他tsRNA片段在衰老中的作用尚未完全明确。参考文献Daum B, et al. (2013). Proc Natl Acad Sci U S A.Li D, et al. (2024). Cell Metabolism.