Cell丨张强锋王健伟丁强课题组解析细胞内新冠病毒RNA结构并利用算法发现靶向宿主蛋白重定位药物

张强锋/王健伟/丁强课题组利用icSHAPE技术解析了感染细胞内新冠病毒RNA基因组的二级结构，发现多个重要RNA结构元件；利用PrismNet算法预测并验证了多个与病毒RNA相互作用的宿主蛋白，找到了潜在抗新冠的重定位药物。新冠病毒RNA结构解析研究背景：新冠病毒是单股正链RNA病毒，其RNA基因组既编码遗传信息，也是复制调控中心。理解其结构及与宿主蛋白的相互作用，有助于开发治疗药物。技术方法：课题组利用icSHAPE技术，解析了感染细胞内新冠病毒RNA基因组的二级结构，以及6种其他冠状病毒属RNA非编码区的二级结构。研究发现：构建了全长3万碱基的新冠病毒RNA结构模型。找到了37个保守的RNA结构元件，并通过实验验证了它们对病毒复制的重要作用。发现不同冠状病毒间虽序列保守性低，但结构保守性高，且结构模式相似。RNA结构影响病毒亚基因组的表达量及蛋白表达量。利用算法发现靶向宿主蛋白重定位药物算法开发：课题组开发了深度学习算法PrismNet，用于预测RNA结合蛋白与RNA的相互作用。预测与验证：利用PrismNet模型，预测了42个与新冠RNA相互作用的宿主蛋白。针对这些宿主蛋白，找到了多个可以抗新冠的重定位药物。实验验证：利用多种新冠病毒细胞培养模型，验证了多种重定位药物能有效抑制新冠病毒复制。研究意义病毒研究：该研究从RNA结构的角度深入理解了新冠病毒的生活周期，为解释不同冠状病毒间的致病性差异及病毒的适应性进化提供了新的认识。药物开发：通过预测与病毒RNA相互作用的宿主蛋白，并找到潜在的重定位药物，为抗新冠药物的开发提供了新的思路和方法。研究团队与贡献通讯作者：清华大学张强锋研究员、协和医学院王健伟教授以及清华大学丁强研究员。共同第一作者：清华大学博士后孙磊、博士生李盼、鞠晓辉，协和医学院博士后饶健以及清华大学博士生黄文泽。其他贡献者：协和医学院任丽丽研究员和清华大学博士生徐魁。