Cell Stem Cell：石莉红刘伟丽武鹏陈照立朱平团队揭示高原红细胞增多症发病机制，并提出潜在治疗方法

中国医学科学院血液病医院石莉红、武鹏、朱平团队联合军事医学研究院陈照立、刘伟丽团队在《Cell Stem Cell》发表研究，揭示了高原红细胞增多症（HAPC）的发病机制，并提出抗CD47单抗和/或干扰素α（IFN-α）治疗作为潜在方法。高原红细胞增多症（HAPC）的背景与挑战HAPC是慢性高原反应最常见的临床类型，由长期高海拔低氧环境导致红细胞过度增殖引发，表现为头痛、眩晕、疲劳、呼吸困难、紫绀等症状。缺氧对生物体的压力显著，但细胞及分子层面的适应与不适应机制长期未明，成为研究难点。FOShi MPP亚群的发现与功能解析亚群特征：研究团队通过单细胞RNA测序分析HAPC小鼠模型，发现骨髓中存在一种高表达Fos基因、具有红系分化倾向的多能祖细胞亚群——FOShi MPP。该亚群对干扰素（IFN）信号具有独特反应性，且在低氧条件下显著扩增。记忆功能机制：初次低氧暴露后，FOShi MPP亚群的红系基因维持低甲基化水平，形成类似免疫记忆的“表观印记”。这种表观遗传修饰使细胞在二次低氧暴露时增殖更快、红系分化能力更强，从而快速响应环境挑战。理论突破：研究首次证实造血干细胞/祖细胞（HSPC）具有记忆功能，能够通过表观遗传机制适应慢性低氧环境，为理解造血系统低氧适应提供了新视角。HAPC发病机制的细胞层面揭示红细胞代谢与自噬活性：HAPC小鼠的红细胞代谢活跃，自噬活性增强，且CD47表达丰富。CD47作为“别吃我”信号，可防止红细胞被巨噬细胞吞噬，导致红细胞寿命延长、数量异常增加。FOShi MPP的扩增与分化：在慢性低氧环境下，FOShi MPP亚群扩增并优先分化为红系细胞，直接推动红细胞过度增殖，成为HAPC发病的关键驱动因素。潜在治疗方法的提出与验证靶向CD47的抗体治疗：通过单克隆抗体阻断CD47信号，可解除对巨噬细胞的抑制，促进异常红细胞清除，从而减轻红细胞增多症。干扰素α（IFN-α）的抑制作用：IFN-α可抑制FOShi MPP的红系分化，减少红系细胞生成，从源头控制红细胞过度增殖。联合治疗策略：研究证实，抗CD47单抗与IFN-α联合使用可协同减轻HAPC小鼠的红细胞增多症，为临床治疗提供“斩草除根”的原创性方案。研究的科学价值与转化意义理论创新：系统解析了高原低氧适应中造血系统的多层次调控机制，揭示了FOShi MPP亚群作为红系分化储备库的功能，阐明了表观遗传记忆在环境适应中的核心作用。临床应用前景：靶向CD47和IFNα的治疗策略分别针对成熟红细胞和造血祖细胞，具有双重调控优势，为HAPC治疗提供了新方向。极端环境适应启示：研究不仅为高原生存挑战提供解决方案，还为太空探索、深海作业等极端环境下的生理适应机制研究提供了重要参考。研究的局限性与未来方向当前研究基于小鼠模型，需进一步验证人类HAPC中的FOShi MPP亚群特征及治疗策略的有效性。长期使用抗CD47单抗或IFN-α的潜在副作用需通过临床试验评估，以优化治疗方案。