抗癌“脑转神药”跌落神坛？真相是大部分肺癌患者都“用错了”......

佐利替尼并非“神药”，其应用范围有限，以下是对其具体应用情况的分析：佐利替尼获批的适应症佐利替尼于24年11月在国内获批，用于治疗EGFR突变伴有中枢神经系统（CNS）转移的晚期非小细胞肺癌的一线治疗（初治），即患者先前未经过针对晚期非小细胞肺癌的全身性治疗，也未接受过靶向治疗。然而，很多关注佐利替尼的患者是脑转移治疗后出现耐药进展，急需解救药物，或者脑转移正在治疗但担心出现耐药进展，希望有后续药物，这种患者热切期待的用法恰恰不是佐利替尼的适应症。佐利替尼治疗脑转耐药进展的研究情况佐利替尼的III期、II期临床研究都是针对一线治疗，即未接受过靶向治疗的CNS转移患者。只有在I期研究中有一个经过靶向治疗、软脑膜转移（LM）耐药进展的队列，其疗效数据如下：53%的可评估患者（17例患者中的9例）已证实LM MRI成像改善/稳定。3例伴有可测量脑转移病灶的患者中有2例获得了已确认/未确认的部分CNS反应。在18例伴有可测量颅外病变的患者中，6例（33%）已确认颅外疾病稳定为最佳反应。3例患者通过连续两次评估实现了CSF中肿瘤细胞的清除。6个月的随访后，29%的患者（17例可评估患者中的5例）仍然存活，另外还有5例存活患者随访时间不到6个月。从上述数据可以初步判断，对于先前接受过靶向治疗的LM患者，单药佐利替尼有一定的疗效，但缓解率不是很高，疗效维持时间不长，此外对颅外病灶的控制较差。佐利替尼后续研究不再纳入靶向经治的患者也佐证了上述判断，所以指望佐利替尼成为解救脑转耐药进展的神药并不现实，只有部分脑转移患者有可能从佐利替尼解救治疗获益。脑转耐药时佐利替尼可能有效的情况由于佐利替尼治疗靶向耐药脑转移进展（含LM）的研究很少，以下仅为基于临床研究和医患临床经验的分析推理：佐利替尼对耐药突变有效：佐利替尼本质是个增强入脑能力的一代EGFR靶向药，某些三代靶向药耐药突变对一代药是敏感的，比如C797X突变。如果单纯C797X突变，单药一代靶向药会有疗效，佐利替尼作为入脑能力更好的一代靶向药，比其他一代药更有利于治疗单纯C797X突变导致的脑转移进展。如果是T790M + C797X的反式突变导致脑转移进展，则需要第三代靶向药和佐利替尼联合，但有效时间可能不会太长，只有几个月。对于脑转移的耐药突变检测，通常需要用脑脊液（CSF）进行ctDNA检测。颅内药物浓度不足导致耐药，佐利替尼可能有效：临床上的确有部分患者是因为靶向药在颅内的药物浓度不足导致脑转移耐药进展，这部分患者通常仅脑部进展，又检测不出明确的耐药机制。过往对于这类型脑转移进展可以通过药物加量的方式进行治疗，佐利替尼由于超强的入脑能力，等于在不增加副作用的前提下进行了对脑部的加量治疗，这对部分耐药机制不明的仅脑部进展患者可能有效。值得注意的是，这类患者并不多，临床经验是这类患者一般只占25%左右，而且加量的疗效总体也不持久。佐利替尼不是脑转移一线治疗最优解佐利替尼获批是基于III期研究EVEREST研究，这个研究里对照组是一代EGFR靶向药（吉非替尼或厄洛替尼），佐利替尼治疗CNS转移患者优于吉非替尼或厄洛替尼。但现今EGFR突变晚期非小细胞肺癌的主流一线治疗药物已经是第三代的EGFR靶向药了，第三代EGFR靶向药治疗CNS转移患者也优于一代EGFR靶向药，佐利替尼一线治疗CNS转移患者是否优于第三代药物仍然是个未知数。在EVEREST研究中佐利替尼的全身PFS（9.6个月）明显短于CNS PFS，即很可能患者颅外病灶先于颅内病灶耐药进展。这是因为佐利替尼是个一代药，克制不了T790M突变，颅外病灶PFS 10个月左右就是一代药的正常水平。尴尬的情况是如果仅颅外进展了，又是T790M突变，那就得换三代药，因此目前没有证据表明佐利替尼一线治疗CNS转移患者优于目前主流的靶向疗法。入脑能力与疗效的关系很多介绍佐利替尼的文章都会提及佐利替尼的血脑屏障（BBB）渗透率是100%，即脑脊液中佐利替尼浓度和血浆中几乎一样甚至更高（Kpuu值 = 1.1–1.4）。但Kpuu值仅是与治疗脑转疗效相关的间接指标，与疗效没有绝对的关系，比如奥希替尼的Kpuu值为0.21，就是说脑脊液中的奥希替尼浓度也就血浆中的20%左右，但实际上奥希替尼治疗脑转移的疗效并不差。造成这种情况的原因很多，比如脑转移肿瘤本身就会破坏血脑屏障，增加药物的渗透率，某些脑转移肿瘤还会富集药物，此外有些药物本身对肿瘤的抑制率就很高，浓度低一点照样有效。看一个药物治疗脑转移的效果，Kpuu值仅是参考，最终还是要落到临床试验看实际CNS缓解率、CNS PFS等“硬”的疗效指标。