《科学》：万年“杀手”如何成功躲避免疫反应，中国团队揭开致命细菌的手段

中国团队揭示了结核分枝杆菌通过抑制细胞焦亡逃脱免疫反应的新机制，即结核菌利用脂磷酸酶PtpB挟持宿主泛素进而抑制细胞焦亡，实现免疫逃逸。 具体内容如下：结核病的危害与现状结核病由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）感染引起，被称为史上杀人最多的传染病。21世纪结核病仍威胁全球，2020年全球有近990万新发结核病患者，约151万人因结核感染死亡。全世界1/4人口体内隐藏着活的结核菌，一生中有5%-10%的可能性变成结核病人。结核菌免疫逃逸的背景人体免疫系统可抵抗结核菌感染入侵，但结核菌作为古老细菌杀手，发展出大量在细胞内生存策略，能成功躲避宿主免疫反应，推动结核病发生发展，结核菌和宿主存在生死博弈。细胞焦亡的作用“焦亡”是程序性细胞死亡形式，细菌侵入后，宿主细胞通过焦亡释放胞内一系列炎症介质，引起抗菌反应。焦亡过程特征是炎症小体剪切和激活下游效应分子GSDMD，使剪切后产生的GSDMD-N聚集在质膜内侧并产生孔洞，炎症小体-细胞焦亡通路在宿主抵抗病原体感染过程中发挥重要作用。结核菌逃逸免疫机制的研究过程筛选关键效应蛋白：为鉴定结核菌调控炎症小体-细胞焦亡通路的关键效应蛋白，研究人员先对结核菌整个基因组分析，筛选结核菌产生的真核样分泌蛋白，这类蛋白可直接针对宿主细胞。在200多个预测蛋白中，鉴定出结核菌在感染期间大量分泌的蛋白——磷酸酶PtpB是宿主炎症小体-细胞焦亡通路的潜在抑制分子。PtpB作用机制：进一步机制研究表明，PtpB在结核菌感染时可定位至宿主细胞质膜，依赖其磷酸酶活性作用于质膜上的磷脂酰肌醇-4-单磷酸（PI4P）及磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸（PI(4,5)P2），抑制GSDMD-N在质膜上的聚集并阻止炎症介质IL-1β和IL-18的释放。PtpB磷酸酶活性特点：PtpB在细胞内有显著去磷酸化PI4P及PI(4,5)P2功能，但在细胞外仅表现出有限脂磷酸酶活性。结构生物学分析表明，PtpB的酶活中心（P-loop）被掩盖在一个盖状的柔性双螺旋结构（lid）内，提示其磷酸酶活性可能受动态调控。PtpB磷酸酶活性的调控：研究团队发现PtpB的磷酸酶活性需要与泛素结合。PtpB依赖一个特殊的真核样泛素结合模序（UIM-like），通过疏水相互作用结合宿主泛素并被其激活，进而去磷酸化PI4P和PI(4,5)P2。小鼠感染实验验证：小鼠感染实验证明，破坏PtpB的脂磷酸酶活性或泛素结合区域可以显著增强宿主在感染早期依赖GSDMD的保护性免疫反应及清除结核菌的能力，并减轻宿主在感染晚期的病理性免疫损伤。研究意义综合上述结果，研究团队揭示了结核菌利用脂磷酸酶PtpB挟持宿主泛素进而抑制细胞焦亡的免疫逃逸机制，为基于病原-宿主互作界面的结核病治疗提供了新思路和潜在新靶标。