中山大学王红胜罗海彬吴一诺JMC：m6A去甲基化酶ALKBH5高效小分子抑制剂

中山大学王红胜、罗海彬、吴一诺团队在JMC发表关于m6A去甲基化酶ALKBH5高效小分子抑制剂的研究成果，开发出选择性共价抑制剂W23 - 1006，为肿瘤研究及治疗提供新工具和潜在药物候选物。 具体介绍如下：研究背景mRNA上存在多种化学修饰，N6 - 甲基腺苷（m6A）是丰度最高的甲基化修饰，在前体mRNA剪切、mRNA稳定性、蛋白质翻译等生物学过程中发挥关键调控作用，影响癌症发生发展。ALKBH5是m6A去甲基化酶之一，通过降低m6A修饰水平，在三阴性乳腺癌（TNBC）等多种癌症中发挥致癌基因作用。目前针对ALKBH5开发的抑制剂数量少，多数研究不深入，未系统验证抗肿瘤作用，因此需要开发新型小分子抑制剂并证明其抗肿瘤作用。研究过程虚拟筛选：利用虚拟筛选得到35个ALKBH5抑制剂候选化合物，其中化合物AG - 690/34437009对ALKBH5有明显抑制作用。结构优化：对AG - 690/34437009进行结构优化，得到更有效的ALKBH5选择性抑制剂W23 - 1006。W23 - 1006的特性抑制效果与选择性：对ALKBH5的IC50值降至3.848 μM，对ALKBH5同家族的肥胖相关蛋白（FTO）和alkB同源酶3（ALKBH3）蛋白的抑制作用分别强约30倍和8倍，说明具有良好的选择性。共价结合特性：是ALKBH5共价抑制剂，可与ALKBH5 Cys200残基形成共价键。W23 - 1006的作用效果细胞实验：能有效抑制TNBC细胞的增殖和迁移能力。其作用机制是显著提高表皮 - 间充质转化（EMT）过程中关键基因纤连蛋白1（FN1）mRNA上的m6A水平，招募含有YTH结构域的m6A结合蛋白F2（YTHDF2），降低FN1 mRNA的稳定性，进而降低FN1蛋白的表达水平，有效抑制TNBC细胞的迁移能力。动物实验：在体内能够明显抑制TNBC肿瘤的生长和肺转移能力，同时对小鼠重要脏器无明显毒副作用。研究意义与资助研究意义：开发的选择性ALKBH5共价小分子抑制剂W23 - 1006为探究m6A修饰和ALKBH5在肿瘤中的作用提供了有力的化学工具，并为TNBC等癌症提供了潜在的药物候选化合物。研究资助：该研究工作获得国家重点研发计划青年项目、广东省自然科学基金卓越青年团队、国家自然科学基金、广东省科技计划等多项基金的资助。