Nature：氯胺酮双重作用限制“成瘾”的机制

氯胺酮通过双重作用限制“成瘾”的机制主要包括抑制VTA GABA神经元中的NMDAR、D2R介导的快速关闭动力学以及NMDAR拮抗作用，这些机制共同阻止了兴奋性突触的增强，从而限制了成瘾倾向。具体如下：氯胺酮对VTA神经元的作用机制氯胺酮通过抑制VTA（腹侧被盖区）GABA神经元中的NMDAR（N-甲基-D-天冬氨酸受体），减少GABA神经元对DA（多巴胺）神经元的抑制作用，从而增加VTA多巴胺神经元的活性。氯胺酮导致VTA DA神经元活性增加，同时对VTA GABA神经元产生强烈抑制作用。这种去抑制作用介导了NAc（伏隔核）中的多巴胺瞬变，但幅度低于可卡因。敲除VTA GABA神经元上的NR1亚基（NMDAR的关键组成部分）能够逆转氯胺酮的作用，进一步证实了NMDAR在氯胺酮作用中的关键角色。与可卡因的对比：可卡因降低VTA DA神经元的活性，对VTA GABA神经元活性无影响，而氯胺酮则通过抑制VTA GABA神经元增加DA神经元活性。D2R介导的快速关闭动力学氯胺酮引发的多巴胺瞬变通过激活D2R（多巴胺D2受体）在几分钟内终止，这种快速关闭动力学限制了多巴胺信号的持续时间和强度。不可逆的D2R拮抗剂FNM处理延长了多巴胺神经元对氯胺酮的反应，进一步证实了D2R在快速终止多巴胺信号中的作用。与可卡因的对比：可卡因诱导的突触可塑性需要多巴胺神经元的持续激活，而氯胺酮由于D2R介导的快速关闭动力学，无法诱导这种可塑性。NMDAR拮抗作用氯胺酮作为NMDAR拮抗剂，阻止了NMDAR激活所需的兴奋性突触增强，这是可卡因等成瘾药物诱导突触可塑性的关键步骤。氯胺酮不会诱导非典型AMPAR（α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体）存在的典型内向整流，这是突触可塑性的标志之一。与可卡因的对比：可卡因反复给药增加了对VTA多巴胺神经元中兴奋性突触的整流指数，而氯胺酮没有观察到这种效应。氯胺酮诱发突触可塑性的缺失单次氯胺酮注射不能增加FOS阳性的D1-MSNs（D1受体表达的中棘神经元），而可卡因可以。FOS的表达增加是药物诱发可塑性的早期迹象。经过7天或30天戒断后，再次暴露于药物时，可卡因引起的行为敏化持续存在，但氯胺酮的行为敏化则不存在。结论：氯胺酮不会诱导长期的运动致敏或不受控制的自身给药，这进一步限制了其成瘾倾向。