南华大学王震Eur. J. Med. Chem.：具有强效抗结直肠癌作用的新型吴茱萸碱氨基酸共轭物的结构-活性关系研究

南华大学王震团队在Eur. J. Med. Chem.发表的研究，通过结构修饰发现了一种具有强效抗结直肠癌作用的新型吴茱萸碱氨基酸共轭物(-)-15h，并揭示了其结构-活性关系。具体研究内容如下：研究背景与目的结直肠癌（CRC）是全球癌症相关死亡的第二大原因，现有临床一线药物（如奥沙利铂、5-氟尿嘧啶、拓扑替康）存在副作用大、易耐药等问题，亟需新型分子实体。吴茱萸碱（EVO）是传统中药来源的DNA拓扑异构酶（Topo）抑制剂，具有广谱抗肿瘤活性，但其衍生物成药性优化是开发中的关键挑战。EVO的N-(14)位易被氧化代谢为无效产物（吴茱萸次碱1和脱氢吴茱萸碱2），导致活性丧失。前期研究基础代谢软点阻碍策略（MSSH）：团队通过用芳香环取代N-(14)-Me部分，设计出E、F环含吸电子基的衍生物，可降低N原子电子云密度，改善抗肿瘤活性；同时发现A环C-10羟基是活性必需基团。先导化合物(±)-8b：一种10-羟基-N-14-苯基的EVO衍生物，在抗肿瘤和TopoⅠ抑制方面效果显著，但水溶性及药代动力学性质较差。新型衍生物设计与合成手性拆分：对(±)-8b进行手性拆分，获得单一对映体。氨基酸修饰策略：利用前药化方法，在10-OH位点引入一系列天然氨基酸，设计合成22个新型氨基酸修饰的EVO衍生物，旨在改善水溶性和药代动力学性质。结构-活性关系研究水溶性提升：新型衍生物(-)-15h的水溶性（11.43 μg/mL）较先导结构(±)-8b（7.58 μg/mL）显著提高。体外抗肿瘤活性：对人结肠癌细胞系（LoVo、RKO、HT-29、HCT-116）表现出强效毒力活性。抑制TopoⅠ酶活性，诱导LoVo和RKO细胞凋亡，并将细胞周期阻滞在G2/M期。体内抗肿瘤活性：在LoVo异种移植瘤模型中，(-)-15h（40 mg/kg）的肿瘤生长抑制率（TGI=82.53%）显著优于(-)-8b（TGI=51.22%），且耐受性更高。在LoVo和HT-29异种移植瘤模型中，(-)-15h（40 mg/kg）的治疗效果与拓扑替康（TPT，0.5 mg/kg）相当。研究意义该研究通过结构修饰和构效关系分析，成功开发出一种具有强效抗结直肠癌作用的新型氨基酸修饰EVO衍生物(-)-15h，为结肠癌治疗提供了极具开发价值的临床前候选药物。研究成果为基于EVO的抗肿瘤药物开发提供了新的思路，尤其是通过氨基酸修饰改善成药性的策略具有广泛应用前景。