专家点评Cell Research连发 | 王红霞团队揭示四次跨膜蛋白入核促进乳腺癌进展新机制

专家点评Hirohito Yamaguchi，Chen-Shiou Wu，Mien-Chie Hung(洪明奇)Tetraspanins（TSPANs）家族参与细胞功能，包括细胞粘附、迁移和增殖。TSPAN8在多种癌症中调节进展，但其机制不明。研究显示，TSPAN8与胆固醇形成复合物，通过结合14-3-3θ和importin β转移至细胞核。然而，核TSPAN8在癌症中激颤的功能和调节信号通路未明。Lu等人发表Cell Research研究，揭示TSPAN8在细胞核中的新功能机制。在乳腺癌样本中验证了核TSPAN8的临床意义。EGF刺激诱导乳腺癌细胞TSPAN8核易位。研究发现，AKT和STAT3与TSPAN8相互作用，EGF增强这种关联。AKT结合并磷酸化S129处的TSPAN8。磷酸化TSPAN8 S129D突变体显示增加的核定位和促进细胞增殖。STAT3-TSPAN8相互作用依赖于TSPAN8 S129磷酸化。TSPAN8与细胞核中的STAT3相互作用调节MYC、BCL2和MMP9等靶基因转录。在乳腺癌异种移植小鼠模型中验证了S129磷酸化和STAT3在TSPAN8介导的肿瘤进展高凳中的作用。开发了针对TSPAN8的治疗性单克隆抗体，在体内外证明了抑制癌细胞增殖和阻止肿瘤发展。这项研究揭示了TSPAN8在人类乳腺癌中的新作用，并证明了其治戚铅旅疗潜力。临床前和临床研究有望指导未来应用。TSPAN8与STAT3靶点重叠约40%，需进一步研究TSPAN8如何调控其他靶基因及其在癌症中的作用。研究与Nature上Xu等人文章相似，证明AKT在人类肝细胞癌细胞中响应对IGF1刺激的反应，结合并磷酸化胞浆中的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶1（PCK1），促进SREBP1核易位，增强肿瘤细胞增殖。胆固醇结合对TSPAN8核易位重要，是研究方向。EGF/EGFR似乎有两种机制将信息从细胞表面传递至细胞核。EGFR如何选择途径触发核功能值得进一步探索。