Nature子刊：历经10年，驱动精准医学的高严格性人类蛋白组蓝图发布

《Nature Communications》报道了历经10年组装的、覆盖90%以上人类蛋白质组的高严格度人类蛋白质组计划（HPP）蓝图，该蓝图为精准医学应用奠定了基础，推动了生物医学研究向临床用途的转化。一、HPP的战略计划及我国人类肝脏蛋白组项目战略计划：HPP包含两个战略计划，即以染色体为中心（C-HPP）和以生物学/疾病为中心（B/D-HPP）。C-HPP旨在注释所有基因组编码的蛋白质，探索以前未可靠观察到的蛋白质；B/D-HPP则在一系列生理和病理条件下测量和解释人类蛋白质组数据，阐明生物学/疾病的标志性蛋白质驱动因素，并促进新蛋白质组学分析工具的开发。肝脏蛋白质组项目：在B/D-HPP战略计划中，肝脏蛋白质组项目由我国贺福初院士带领的中国HPP团队（CN-HPP）完成。该团队表征了四种肝细胞类型，强调了获取细胞类型特异性图谱的重要性，并进一步绘制了早期肝细胞和肺癌的景观图，识别出预后不良的患者和/或受益于靶向治疗的患者。二、HPP的资源支持支柱质谱资源支持：涵盖各种类型的质谱采集数据，包括MALDI、ESI、top-down、bottom-up、DDA、DIA、SRM/MRM/PRM、交联质谱、蛋白翻译后修饰、NC端测序及蛋白互作等。基于抗体的策略：用于分析蛋白质组的时空特征。图谱库：已完成多个图谱库，包括组织图谱、细胞图谱、病理图谱、血液图谱、大脑图谱和代谢图谱等。参考知识库：HPP参考知识库为neXtProt，它从UniProtKB/SwissProt接收和整理数据，并从PeptideAtlas、MassIVE添加了MS证据，管理基于抗体的基因组、转录组和其他生物学数据，以创建人类蛋白质组的组装快照。图1 HUPO人类蛋白质组计划（HPP）的组织架构三、将蛋白质组学转化为精准医学蛋白质测定的临床应用：蛋白质测定是诊断的基石，但某些测定法由于与干扰物质的交叉反应而具有较低的特异性。基于质谱的SRM/MRM/PRM分析允许同时、准确、灵敏且高度特异性地测量多种蛋白质，提高了诊断的准确性。多重蛋白质组学或多组学研究：由于大多数疾病是异质性和多基因的，因此多重蛋白质组学或多组学研究很可能会实现更高的准确性。四、蛋白质组学在疾病研究中的应用癌症研究：基因组学虽然可以确定高风险、易感性以及与肿瘤负荷和复发相关的方面，但很难确定哪些变化是关键的生化驱动程序。整合基因组和蛋白质组学数据（即蛋白质基因组学）有可能提供对疾病根本原因和机制的见解，促进有效治疗干预的实施。乳腺癌的相关研究表明，将基因组/转录组数据与蛋白质组/磷酸化分析相结合比任何单独的方法都更具洞察力。黑素瘤肿瘤基因组BRAF驱动程序突变与相应的蛋白质序列匹配，说明蛋白质组学景观为基因组数据增添了价值。SARS-CoV-2病毒学研究：蛋白质组学方法开发了血清学检测以及临床前和计算模型系统，以评估患者对感染的反应。质谱和基于阵列的蛋白质组学血清学筛查了潜在的生物标志物和抗感染抗体。亲和力-MS相互作用组研究检查了HEK293T人类细胞中表达的SARS-CoV-2总蛋白，表明有69种现有药物值得进一步调查。磷酸化蛋白质组学分析指出通过PTM调节病毒蛋白，为开发新的治疗方法提供了线索。五、高严格性蛋白质存在证据的标准定义：“高严格性”是指用于采集后处理的严格HPP标准，以及从原始MS肽谱数据得出的任何蛋白质推论。它要求至少两个独特的匹配肽段，其长度至少为9个氨基酸，且肽段必须是非嵌套的，但可能会部分重叠。蛋白质存在证据级别：PE1：蛋白存在至少一种明确实验证据（包括质谱鉴定、Edman测序、X射线、纯化的天然蛋白质的核磁共振（NMR）结构、可靠的蛋白质-蛋白质相互作用和/或抗体数据等）。PE2：蛋白序列只存在相应的转录本（如cDNA、逆转录PCR、northern blotting数据）。PE3：蛋白序列在亲缘物种中存在同源基因。PE4：蛋白仅基于基因的序列，没有其他数据支持。PE5：蛋白对应基因编码可疑或者是非编码元件的电子翻译。PE1级别蛋白的增长：在过去十年中，PE1蛋白数据强势增加，从2011年的13,588增加到2020年的17,874，占比由69.8%上升到90.4%。升级到PE1的缺失蛋白大多属于锌指蛋白、跨膜蛋白、碳水化合物代谢蛋白等家族。图3 2011到2020高严格性蛋白变化情况六、结论和未来方向详细组学理解的重要性：未来的收益来自对健康和疾病特征的详细组学理解。HUPO审查了人类蛋白质组公认的高严格性蓝图的构建，这标志着人类蛋白质组零件清单的完成率超过90%。蛋白质组学在生物医学科学中的集成：蛋白质组学将成为未来生物医学科学发现和精密医学中的一个集成组件，与基因组学和其他组学共同推动生物医学研究的发展。全球合作与精确医学：SARS-CoV-2大流