近87%患者3年无复发，复发或死亡风险降低44%！马骏院士领衔研究登JAMA

DIPPER研究显示，在局部晚期鼻咽癌患者中，诱导化疗序贯同步放化疗后使用卡瑞利珠单抗辅助治疗，3年无事件生存（EFS）率达86.9%，将疾病复发或死亡风险显著降低44%，且安全性可控。研究背景与目的局部晚期鼻咽癌患者即使接受根治性治疗（诱导化疗联合同步放化疗），仍有20%~30%可能复发。辅助化疗是常用措施，但部分患者耐受性差，需探索更有效且易耐受的方案。卡瑞利珠单抗是一种人源化抗PD-1单克隆抗体，已被推荐用于复发性或转移性鼻咽癌的一线治疗，但其作为局部晚期鼻咽癌辅助治疗的疗效尚不明确。DIPPER研究旨在评估卡瑞利珠单抗作为局部晚期鼻咽癌辅助治疗的疗效和安全性。研究方法研究设计：DIPPER试验是一项在中国11家医学中心开展的开放标签、多中心、3期临床研究。患者纳入：纳入高危局部晚期鼻咽癌患者，TNM分期为T4N1M0或T1-4N2-3M0，排除T3N1M0患者。治疗方案：患者入组前均接受诱导化疗序贯同步放化疗（具体方案为：诱导化疗采用吉西他滨和顺铂，每3周一次，共3个周期；随后进行放疗和顺铂同步放化疗，共2个周期）。之后，患者以1:1比例随机分配接受卡瑞利珠单抗辅助治疗（200 mg，每3周一次，为期12周）或仅接受观察。研究结果主要终点：中位随访39个月时，卡瑞利珠单抗组和观察组的3年EFS率分别为86.9%和77.3%，卡瑞利珠单抗组疾病复发或死亡风险显著降低44%（HR=0.56，95%CI：0.36~0.89，P=0.01）。次要终点：卡瑞利珠单抗组的3年无远处转移率、3年无局部区域复发生存率和3年总生存率均高于观察组。亚组分析：在不同肿瘤分期、EBV DNA水平等预先设定的亚组中，卡瑞利珠单抗组均保持一致的获益性。安全性分析卡瑞利珠单抗组和观察组分别有97.1%和85.5%的患者发生任何级别的不良事件，3~4级不良事件发生率分别为11.2%和3.2%，主要为白细胞减少、中性粒细胞减少。多数与卡瑞利珠单抗相关的不良事件为1级或2级，3级免疫相关不良事件（irAE）发生率仅3.9%，有助于提高患者治疗依从性。专家解读临床实践参考价值：DIPPER研究纳入的高危局部晚期鼻咽癌患者预后较差，传统单纯放化疗疗效不满意。研究证实卡瑞利珠单抗辅助治疗显著提升了EFS率，为局部晚期鼻咽癌应用免疫辅助治疗提供了坚实循证证据，将促进治疗效果提升。不同免疫介入模式比较：目前免疫治疗在局部晚期的最佳模式尚无定论。CONTINUUM研究显示免疫治疗全程使用取得疗效获益，但需注意联合治疗耐受性；DIPPER研究证实单纯免疫辅助治疗也能取得很好疗效，且安全性优于其他模式；BEACON研究探索的“夹心饼”模式（诱导+辅助阶段使用免疫）也证实能带来更高完全缓解率。临床应根据患者类型和特征，同时考虑联合治疗耐受性等因素，选择更适合的免疫介入模式。未来探索方向：免疫治疗与放化疗的结合模式，包括建立结合标准，以及探索免疫+化疗能否进一步缩小照射靶区。生物标志物的精准筛选，识别能从诱导或辅助免疫治疗中获益的人群，包括通过EBV病毒检测筛选高危人群。新型免疫疗法的开发与应用，探索双特异抗体、ADC等新药能否给鼻咽癌患者带来更好疗效，以及探索长期疗效与安全性的平衡，让患者生存期延长的同时提高生活质量。研究意义与展望DIPPER研究在鼻咽癌治疗中观察到EFS的改善，可能与放疗破坏局部免疫系统后免疫细胞介导应答反应被免疫治疗进一步强化有关，也可能与PD-1抑制剂相比PD-L1抑制剂能带来更好临床结局有关。未来，局部晚期鼻咽癌PD-1抑制剂联合放化疗的最佳给药顺序值得进一步探索，以进一步优化治疗方案，提高患者生存率和生活质量。