《科学》：万年“杀手”如何成功躲避免疫反应，中国团队揭开致命细菌的手段

中国团队揭示了结核分枝杆菌通过抑制细胞焦亡逃脱免疫反应的新机制，即结核菌利用脂磷酸酶PtpB挟持宿主泛素，进而抑制细胞焦亡，实现免疫逃逸。结核病的危害与现状结核病由结核分枝杆菌感染引起，被称为史上杀人最多的传染病。即便到了21世纪，结核病仍然威胁着全世界。据世界卫生组织报道，2020年全球有近990万新发结核病患者，并有约151万人因结核感染导致死亡。全世界1/4的人口体内隐藏着活的结核菌，一生中有5%-10%的可能性变成结核病人。结核菌免疫逃逸的背景人体的免疫系统可在抵抗结核菌感染入侵时发挥重要防御作用，但结核病难以消灭的重要原因是：结核菌作为古老的细菌杀手，已发展出大量在细胞内生存的策略，能够成功躲避宿主的免疫反应，推动结核病的发生和发展。结核菌和宿主之间存在着事关生死的长期博弈。中国团队的研究发现研究发表：国际权威学术期刊《科学》发表了来自中国团队的研究论文，揭示了结核分枝杆菌通过抑制细胞焦亡逃脱免疫反应的新机制。这一发现提高了人们对结核病发病机制的理解，有望为防治结核病提供新的药物靶标及干预策略。细胞焦亡的作用：“焦亡”是一种程序性细胞死亡形式，在细菌侵入后，宿主细胞通过焦亡释放出胞内的一系列炎症介质，引起抗菌反应。焦亡过程的特征是炎症小体剪切和激活下游效应分子GSDMD，使剪切后产生的GSDMD-N聚集在质膜内侧并产生孔洞。既往研究提示，炎症小体-细胞焦亡通路在宿主抵抗病原体感染过程中发挥重要作用。结核菌逃逸免疫机制的具体过程关键效应蛋白的鉴定：为了鉴定出结核菌调控炎症小体-细胞焦亡通路的关键效应蛋白，研究人员首先对结核菌的整个基因组进行分析，筛选结核菌产生的真核样分泌蛋白，这类蛋白可直接针对宿主细胞。在200多个预测的蛋白中，鉴定出结核菌在感染期间大量分泌的蛋白——磷酸酶PtpB是宿主炎症小体-细胞焦亡通路的潜在抑制分子。PtpB的作用机制：PtpB在结核菌感染时可定位至宿主细胞质膜，并依赖其磷酸酶活性作用于质膜上的磷脂酰肌醇-4-单磷酸（PI4P）及磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸（PI(4,5)P2），从而抑制GSDMD-N在质膜上的聚集并阻止炎症介质IL-1β和IL-18的释放。PtpB的酶活中心（P-loop）被掩盖在一个盖状的柔性双螺旋结构（lid）内，其磷酸酶活性可能受到动态调控。PtpB在细胞内有显著的去磷酸化PI4P及PI(4,5)P2的功能，但在细胞外仅表现出有限的脂磷酸酶活性。PtpB磷酸酶活性的调控：PtpB的磷酸酶活性需要与泛素结合。它依赖一个特殊的真核样泛素结合模序（UIM-like），通过疏水相互作用结合宿主泛素并被其激活，进而去磷酸化PI4P和PI(4,5)P2。小鼠感染实验的证明破坏PtpB的脂磷酸酶活性或泛素结合区域可以显著增强宿主在感染早期依赖GSDMD的保护性免疫反应及清除结核菌的能力，并减轻宿主在感染晚期的病理性免疫损伤。研究的意义与支持研究意义：研究团队最终揭示了结核菌利用脂磷酸酶PtpB挟持宿主泛素进而抑制细胞焦亡的免疫逃逸机制，提供了基于病原-宿主互作界面的结核病治疗新思路和潜在新靶标。研究支持：这项工作得到了国家自然科学基金委、国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、中国科学院青年创新促进会及中国博士后科学基金会的支持。