STTT | 中山大学刘强王曦揭示癌症干细胞新机制，提供干预治疗新机会

中山大学刘强及王曦团队揭示了癌细胞利用微环境神经信号反式激活细胞核 - 线粒体协调来获得干性的新机制，为癌症干预治疗提供了新机会，具体内容如下：研究背景与问题提出癌症干性具有克隆原性、自我更新和多系分化特性，是一种功能定义的可塑性细胞状态。其可塑性需要细胞外输入通过细胞内因子和外因子复杂相互作用来指示干性。控制正常干细胞命运的多功能转录因子是癌症干样细胞（CSCs）核心内在调节因子，如MYC等转录因子在多种癌症中驱动干性。来自肿瘤微环境（TME）的细胞外细胞因子，如TGF - β、IL - 6，能启动干样状态。在TME因素中，神经信号对癌症进展的作用日益受到关注，如去甲肾上腺素、γ - 氨基丁酸和谷氨酸可导致侵袭性癌症表型，暗示与癌症干样特性有关。但关于TME定位的神经信号如何与细胞内固有干性因子结合建立癌症干样状态，人们知之甚少。肾上腺素能信号诱导的去甲肾上腺素在癌症进展中起重要作用，其激活的肾上腺素受体调节跨膜腺苷酸环化酶活性，产生3,5 - 环磷酸腺苷（cAMP）控制细胞对神经信号的反应。cAMP转录反应依赖蛋白激酶A（PKA），PKA磷酸化并激活cAMP反应元件（CRE）结合转录因子CREB/ATF1控制靶基因转录。然而，肾上腺素能信号诱导的CRE信号对癌症干性的作用机制尚不清楚。研究方法泛癌转录组学筛查：对33种TCGA癌症类型的10,852个样本进行泛癌转录组学筛查，以发现与癌症干性相关的因子。多种技术手段揭示联系：运用转录组图谱的反褶积、神经标记物的规范和去甲肾上腺素动力学的说明等技术，揭示TME神经信号和癌细胞CRE活性之间的联系。单细胞转录组证实：通过单细胞转录组证实癌症干样细胞核多能性与线粒体生物生成的协调激活。研究结果发现聚合激活剂：泛癌转录组学筛查发现cAMP应答元件（CRE）转录因子是癌症干性的聚合激活剂。揭示神经信号与CRE活性联系：神经信号去甲肾上腺素通过激活cAMP - CRE轴增强近端癌症细胞的干性，其中ATF1是一个保守的中枢。ATF1的作用机制：在去甲肾上腺素的激活下，ATF1通过协调反式激活核多能因子MYC/NANOG和线粒体生物生成调节因子NRF1/TFAM，从而协调核重塑和线粒体再生，增强癌症干性。单细胞转录组证实结果：单细胞转录组证实了癌症干样细胞核多能性与线粒体生物生成的协调激活，阐明癌细胞是通过去甲肾上腺素 - ATF1驱动的细胞核 - 线粒体协作程序获得干性的，表明干性的获得是通过劫持微环境神经信号实现的空间化。研究意义该研究揭示了癌症干细胞获得干性的新机制，即癌细胞利用微环境神经信号反式激活细胞核 - 线粒体协调来获得干性，为深入理解癌症的发生发展提供了新的理论依据。为癌症干预治疗提供了新机会，针对去甲肾上腺素 - ATF1驱动的细胞核 - 线粒体协作程序开发相应的治疗策略，有可能抑制癌症干性，从而为癌症治疗带来新的突破。