Immunity重磅：曹雪涛团队揭示肿瘤免疫新机制

曹雪涛院士团队在《Immunity》发表的研究揭示了肿瘤免疫逃逸的新机制，核心发现如下：核心发现一：DHODH是肿瘤巨胞饮的必需驱动因子筛选策略：通过高通量药物筛选（1471种代谢化合物）和全基因组CRISPR-Cas9筛选，发现DHODH抑制剂（如BAY2402234）显著降低肿瘤细胞巨胞饮效率，且DHODH基因敲除后巨胞饮能力下降。体外验证：在多种人源（A549、HCT116）和鼠源（4T1、LLC）肿瘤细胞中，DHODH抑制或敲低均减少葡聚糖摄取，且在营养匮乏条件下抑制肿瘤增殖。体内验证：LLC皮下移植模型：DHODH敲低组肿瘤生长减慢，巨胞饮能力下降。MMTV-PyMT自发乳腺肿瘤模型：DHODH抑制剂BRQ处理显著降低肿瘤重量和巨胞饮能力。图1 研究整体设计及核心发现概述核心发现二：DHODH通过维持NRP1膜定位促进巨胞饮机制探索：膜蛋白质组学分析显示，DHODH抑制导致NRP1膜定位显著下降（总蛋白水平不变），而敲低NRP1或使用NRP1抑制剂（EG01377）均可抑制巨胞饮。关键证据：DHODH抑制导致多种巨胞饮相关蛋白（如AXL、EGFR）膜表达下降。外源添加尿苷可回救DHODH缺失引起的巨胞饮缺陷，证明DHODH通过调控UDP-GlcNAc水平影响蛋白质O-GlcNAc修饰，进而维持NRP1膜定位。图3 DHODH抑制导致NRP1膜定位下降，抑制巨胞饮核心发现三：DHODH-巨胞饮轴通过CIITA戊二酰化抑制MHC II，介导免疫逃逸代谢-免疫调控轴：DHODH抑制→UDP-GlcNAc水平下降→蛋白质O-GlcNAc修饰减少。巨胞饮摄取胞外蛋白质→赖氨酸/色氨酸积累→CIITA K120位点戊二酰化→MHC II转录抑制→抗原呈递减弱→免疫逃逸。关键实验：DHODH抑制或敲低导致全局O-GlcNAc修饰水平下降，外源添加尿苷可恢复巨胞饮。O-GlcNAc转移酶（OGT）抑制剂（OSMI-1）抑制巨胞饮，而O-GlcNAcase（OGA）抑制剂（thiamet G）增强巨胞饮。图4 DHODH通过调控O-GlcNAc修饰影响NRP1膜定位和巨胞饮，进而抑制MHC II表达核心发现四：DHODH抑制逆转抗PD1耐药，激活抗肿瘤免疫联合治疗疗效：在4T1乳腺肿瘤模型（天然抗PD1耐药）中，DHODH抑制剂BRQ单独处理可抑制肿瘤生长，BRQ+抗PD1联合治疗抑瘤效果最显著，且肿瘤细胞MHC II表达上调。免疫微环境重塑：T细胞亚群：终末耗竭CD8+T细胞（高表达颗粒酶B、穿孔素）和效应记忆型CD4+T细胞（表达IFN-γ、ICOS）显著富集。DC细胞：常1型DC（cDC1，激活CD8+T细胞的关键抗原呈递细胞）增加。中性粒细胞：三类亚群减少，缓解免疫抑制状态。关键效应细胞：耗竭CD4+或CD8+T细胞后，联合治疗疗效完全消失；耗竭NK细胞或巨噬细胞无显著影响。DHODH KO肿瘤细胞接种小鼠后，肿瘤生长减慢，MHC II表达上调，且恢复对抗PD1抗体的敏感性。图5 BRQ+抗PD1联合治疗显著富集抗肿瘤T细胞亚群，减少免疫抑制细胞讨论与展望创新点：首次揭示DHODH–NRP1–巨胞饮–CIITA戊二酰化–MHC II轴在肿瘤免疫逃逸中的核心作用。提出靶向DHODH作为免疫治疗增敏策略，尤其在抗PD1耐药肿瘤中显示显著疗效。临床潜力：DHODH和NRP1表达与患者预后及免疫检查点抑制剂（ICB）疗效相关，可作为潜在生物标志物。局限性：DHODH全身抑制可能带来毒性。CIITA戊二酰化的结构机制及DHODH在其他细胞过程（如铁死亡）中的作用需进一步研究。