Nat. Comput. Sci. | 单步训练2个分子，主动深度学习远超传统筛选

主动深度学习在低数据药物发现中表现远超传统筛选方法，单步训练2个分子时，命中发现方面可实现多达六倍提升。具体分析如下：主动深度学习在低数据药物发现中的潜力与优势缓解数据匮乏问题：深度学习在药物发现中潜力巨大，但受限于训练数据量和多样性。主动学习通过模型自主选择学习数据，以更少数据获得更高准确度，缓解了数据匮乏问题。迭代筛选提升模型表现：主动学习通过迭代筛选，逐步选择分子进行实验测试，并用新数据更新模型，在多次循环中提高模型表现，相比传统一次性虚拟筛选，有望使用更少资源找到更多活性分子。系统性分析验证潜力：本研究模拟低数据药物发现场景，系统性分析了结合两种深度学习架构的六种主动学习策略，应用于三个大规模分子库中，确定了在低数据环境中取得成功的最重要因素，验证了主动学习的潜力。主动学习设置与实验过程模拟低数据场景：作者模拟了一个低数据药物发现的场景，用于命中识别。所有实验都遵循相同设置，即使用主动学习模型迭代查询包含100,000个分子的筛选库，筛选预算最多为1,000个分子。四步循环筛选：每轮主动学习实验包括训练、获取、测试、更新四个步骤，重复进行直到筛选1,000个分子。这一过程中，分析了初始集合的结构多样性、选定的深度学习方法、决定选择哪些分子的获取函数等因素对主动学习效果的影响。系统性分析确保结论稳健：这些系统性分析在三个大规模靶标上进行，每个实验重复十次，并使用不同的随机初始集合，以确保结论的稳健性和普遍性。不同因素对主动学习效果的影响初始集合结构多样性影响有限：初始分子的多样性对后续获取的分子多样性或命中检索的影响不大，主要是由于主动学习的选择。对于大多数方法，最初的结构偏差在前1到5个循环内迅速得到补偿，并逐渐趋向于筛选库的固有多样性水平。获取函数是命中富集的主要驱动因素：多数获取函数在主动深度学习中显著增加了命中数量，获取函数（而非机器学习方法）是命中富集的主要驱动因素。开发性获取和基于互信息的获取在神经网络中表现最佳，探索性获取表现最差。深度学习模型表现有差异：基于指纹的神经网络在命中富集上优于图神经网络，但后者在某些数据集中预测更准确。主动学习相比一次性筛选可增加2到4倍命中效果，特别是在多次迭代时，基于相似性的获取方法也表现出较高的效果。主动深度学习在化学空间探索中的表现探索更广泛化学空间：主动深度学习能探索更广泛的化学空间，而传统筛选方法则局限于较窄的区域。不同获取函数影响筛选中命中分子的物理化学特性，尽管基于开发性和互信息的获取函数在命中富集上表现相似，但它们获得的分子特性逐渐分化。发现新结构能力突出：随机和探索性获取在新结构的早期富集上表现最佳，基于相似性的获取最慢。基于互信息的获取发现了最多的新子结构，且主动学习表现出适应性，优先选择相关结构，而非主动学习的方法可能会错误优先选择无关子结构。主动深度学习在低数据情境下的极限测试极低数据下仍能提升命中率：减少初始训练分子数量，使用2到64个分子作为随机初始集合，结合基于互信息的最佳获取函数和ECFP或图神经网络，结果显示基于ECFP的神经网络在命中富集上优于图神经网络，尤其在极低数据情况下。尽管较大的初始集合效果更好，但不同规模之间差异并不显著，表明即使数据很少，主动学习仍能显著提升命中率。多次迭代中有效性更显著：在早期循环中，基于相似性的搜索表现与主动学习相当，但随着后续循环，主动学习逐渐优于相似性搜索，尤其在多次迭代项目中更为有效。应用于六个低产量数据集时，结果与之前一致，表明主动学习在不同数据集中的广泛适用性。尽管在极低产量的情况下效果有限，但当数据集中有更多可学习内容时，主动学习的表现优于传统筛选方法。