广西大学郁林段文贵Org. Lett.: 钯催化C–H和C–NO2键活化实现杂环芳烃与硝基芳烃的脱硝α-芳基化

广西大学郁林/段文贵团队报道了钯催化下通过脱硝偶联实现杂芳烃α-芳基化的通用方法，相关成果发表于《Organic Letters》。该方法利用硝基芳烃作为芳基供体，通过C–H和C–NO?键活化构建C(sp2)?C(sp2)键，适用于多种杂芳烃底物，具有操作简便、底物范围广、实用性强的特点。以下是具体研究内容：研究背景与意义α-芳基取代的杂环化合物广泛存在于天然产物、药物和功能材料中，例如α-芳基吲哚和吡咯在药物研发中具有重要价值。传统合成方法多依赖芳基卤化物、硼或硅试剂的交叉偶联，但这些芳基试剂通常需多步合成，且反应条件苛刻（如需化学计量氧化剂或导向基团）。硝基芳烃作为大宗化学品，具有稳定、廉价、易得的优势，可通过一步硝化反应从芳烃制备。若能直接以硝基芳烃为芳基供体，将显著简化合成路线并提高效率。图1. 通过杂芳烃的C–H芳基化与各种芳基试剂构建C(sp2)?C(sp2)键（来源：Organic Letters）反应设计与优化团队以4-硝基苯甲醚（1a）和苯并呁喃（2a）为模型底物，筛选催化剂、配体、碱和溶剂等条件。最优条件为：硝基芳烃（0.20 mmol）、苯并呁喃（0.50 mmol）、Pd(OPiv)?（10 mol%）、EPhos（30 mol%）、Cs?CO?（2.0当量）、CuCl（50 mol%），在PhCF?（1.0 mL）中150°C氮气氛围下反应24小时。机理研究表明，反应通过协同金属化去质子化（CMD）途径进行，C–H键活化是速率决定步骤。底物范围拓展硝基芳烃的适用性：给电子基取代：甲氧基（3aa-3ad）、苯氧基（3ae）、胺基（3ag）、甲基（3ak-3am）、叔丁基（3an）、苯基（3ao, 3ap, 3ar）等取代的硝基芳烃均能顺利反应，产率中等至良好（最高85%）。吸电子基取代：三氟甲氧基（3at）、醛缩酮（3au）、三氟甲基（3aw）、氟原子（3ax）等也能高效转化。特殊案例：4-硝基苯甲酸乙酯生成三芳胺产物（产率75%）；2-硝基萘（3aq）和硝基苯（3as）分别以63%和65%的产率生成目标产物。局限性：甲基硫基取代的硝基芳烃未反应；邻位取代硝基甲苯产率显著降低（如邻甲基硝基苯仅15%），甲氧基邻位取代时产率降至40%（3ab）。图2. 硝基芳烃底物拓展（来源：Organic Letters）杂芳烃的适用性：苯并呋喃衍生物：甲基（3ca）、酯（3du）、氟（3ek, 3ea）取代的底物成功反应，但甲氧基取代未生成目标产物；二苯基吡啶作为添加剂可提升部分产物产率（如3ba达30%）。呋喃衍生物：酯取代呋喃（3gk, 3ga, 3ha）产率优于2-乙基呋喃；dtbbpy为添加剂时，3fa产率提升至80%；酯基在C3位置时，仅生成靠近酯基的α-芳基化产物（区域选择性可能由酯基与催化剂配位导致）。其他杂芳烃：N-甲基吡咯、N-甲基吲哚、噻吩、苯并噻吩均能反应，但产率较低；无C3-C7取代的吲哚需添加dbbpy以实现C(sp2)?C(sp2)键构建，但C2/C3位置区域选择性不佳。反应实用性与应用示例可放大性：反应规模扩大至5 mmol时，产率保持稳定。药物分子合成：以硝基芳烃为原料，一步合成了具有潜在生物活性的α-芳基杂环化合物，展示了方法在药物研发中的应用潜力。研究团队与资助共同第一作者：广西大学硕士研究生姚嘉鑫、肖宇旋。通讯作者：郁林助理教授、段文贵教授。资助：广西自然科学基金项目。该研究为杂芳烃α-芳基化提供了一种高效、通用的方法，以硝基芳烃为芳基供体，避免了预制备芳基试剂的繁琐步骤，具有显著的创新性和应用前景。