Cell Metab | 华中科技大学李锋宋科翰开发一种可抑制破骨细胞骨吸收的新型Nrf2激动剂

华中科技大学李锋/宋科翰团队开发的新型Nrf2激动剂bitopertin，可通过激活Nrf2抑制破骨细胞分化，改善卵巢切除术诱导的骨质疏松症，其作用机制涉及铁-鸟氨酸代谢轴，且安全性优于现有临床Nrf2激活剂。研究背景与问题提出骨质疏松症的病理机制：绝经后骨质疏松症由雌激素缺乏导致破骨细胞过度活化，引发骨密度（BMD）降低，增加髋部或椎体脆性骨折风险，造成严重社会经济负担。现有治疗策略的局限性：双膦酸盐化合物是主流治疗药物，但严重不良反应和较差依从性导致治疗不足，需开发新靶点。Nrf2激活剂的潜力与挑战：Nrf2的作用：氧化还原相关转录因子，激活后可抑制破骨细胞分化，改善骨质疏松症。非胁迫条件下，Nrf2被Keap1隔离在细胞质中并被泛素化降解；氧化应激时，Nrf2与Keap1分离并易位至细胞核，激活细胞保护基因。现有激活剂的缺陷：多数为亲电性和间接激活剂，通过共价靶向Keap1中的半胱氨酸151发挥作用，但易与其他蛋白质半胱氨酸残基相互作用，导致“脱靶”和毒性作用，且临床试验中不良事件发生率高。直接Nrf2激活剂分子较大，难以进入中枢神经系统，目前尚无临床批准的直接激活剂。（Credit: Cell Metabolism）研究发现与核心成果Bitopertin的筛选与验证：药物背景：Bitopertin是一种口服、临床阶段的甘氨酸转运蛋白1（GlyT1）抑制剂，最初用于治疗精神分裂症，后被FDA授予孤儿药资格用于治疗红细胞生成性卟啉原症（EPP）。关键发现：研究通过实验发现，bitopertin（而非甘氨酸补充剂）可通过激活Nrf2改善卵巢切除术（OVX）诱导的骨质疏松症。作用机制：直接抑制Keap1-Nrf2相互作用：Bitopertin与Keap1的Kelch结构域相互作用，减少Keap1-Nrf2结合，从而降低Nrf2的泛素化和降解，使其在细胞核中积累并激活下游基因表达。铁-鸟氨酸代谢轴的调控：铁水平调节：Nrf2转录激活铁转运蛋白编码基因Slc40a1，降低破骨细胞内铁水平。鸟氨酸代谢影响：Nrf2缺失或补铁会上调鸟氨酸代谢酶Odc1，降低鸟氨酸水平，从而促进破骨细胞分化；而bitopertin通过激活Nrf2维持鸟氨酸水平，抑制破骨细胞分化。安全性优势：在小鼠和人类受试者中，bitopertin与更少的不良事件相关，安全性优于现有临床批准的Nrf2激活剂（如延胡索酸二甲酯和omaveloxolone）。研究意义与潜在应用治疗骨质疏松症的新策略：Bitopertin通过激活Nrf2抑制破骨细胞分化，为骨质疏松症提供了新的治疗靶点，尤其适用于对双膦酸盐不耐受或依从性差的患者。分子机制的深入阐明：研究揭示了Nrf2在破骨细胞中的新作用机制，即通过铁-鸟氨酸代谢轴调控破骨细胞分化，丰富了Nrf2信号通路在骨代谢领域的认知。药物再利用的潜力：Bitopertin作为已进入临床阶段的药物，其安全性和有效性已部分验证，可加速其在骨质疏松症治疗中的临床转化。未来研究方向临床验证：需进一步开展临床试验，评估bitopertin在骨质疏松症患者中的疗效和长期安全性。机制深化：探索铁-鸟氨酸代谢轴在其他骨代谢疾病中的作用，以及Nrf2与其他信号通路的交互调控。药物优化：基于bitopertin的结构开发更高效、低毒的Nrf2激活剂，或探索联合用药策略以增强疗效。