南开大学赵东兵课题组：利用张力环交叉二聚扩环策略实现氮杂环化合物的构建

南开大学赵东兵课题组利用张力环交叉二聚扩环策略实现氮杂环化合物的构建南开大学赵东兵课题组在氮杂环化合物的合成领域取得了重要突破，他们利用张力环交叉二聚扩环策略，成功实现了多种氮杂环化合物的高效构建。这一成果不仅丰富了氮杂环化合物的合成方法，还为复杂氮杂环化合物的合成提供了新的思路和方法。氮杂环化合物在药物、农药、染料和塑料等领域有着广泛的应用。然而，传统的氮杂环合成方法存在步骤繁琐、效率低等问题，限制了其在工业生产和科学研究中的应用。因此，开发新的氮杂环合成策略一直是有机合成领域的研究热点。赵东兵课题组的研究聚焦于利用张力环（三元和四元）与π键（如烯烃或炔烃）的环加成反应来实现氮杂环的合成。他们发现，通过两种不同张力环的交叉二聚反应，可以构建出含氮大环骨架，这一策略的关键在于选择合适的催化体系来精准调控开环顺序。在研究中，赵东兵课题组采用了协同双金属催化策略，实现了三元氮杂环和三、四元环酮之间的交叉二聚反应。他们通过优化反应条件，成功构建了多种不同氮杂环，如苯并氮杂环庚烷酮、二氢吡啶酮和尿嘧啶等。这些化合物不仅具有重要的生物活性，还是许多药物和天然产物的关键结构单元。为了验证该策略的普适性和实用性，赵东兵课题组对底物范围进行了广泛的调查。他们发现，该反应具有很好的底物适应性，许多取代基如卤素、硝基、甲氧基、酯基等均可以兼容此转化过程。此外，通过对产物立体化学的分析，他们进一步证实了氮杂环丙烷与钯发生氧化加成的过程是以SN2亲核取代的方式进行的，从而形成立体反转的烷基钯物种。除了三元氮杂环与环酮的交叉二聚反应外，赵东兵课题组还探索了氮杂环丙烷与环丙烯酮以及二氮杂环丙烷酮与环丙烯酮的交叉二聚反应。他们发现，利用Pd-Cu协同催化体系，可以以较好的产率得到相应的氮杂环化合物。这些研究结果不仅拓展了张力环交叉二聚扩环策略的应用范围，还为复杂氮杂环化合物的合成提供了新的方法。在合成应用方面，赵东兵课题组利用发展出的方法学，成功实现了诸如(R)-SKF 38393、GSK189254、lennoxamine以及chilenine等生物活性分子和天然产物的合成。这些化合物的合成不仅验证了该策略的实用性，还为药物研发和天然产物全合成提供了新的途径。为了深入理解该反应的机理，赵东兵课题组还进行了控制实验和DFT计算。他们发现，反应首先由钯区域选择性地与环酮化合物发生氧化加成，生成的环钯金属中间体以SN2亲核取代的方式对氮杂环丙烷进行亲核进攻。由此产生的胺基阴离子再对环酮化合物的C=O双键进行亲核加成，所得中间体经还原酰化和还原消除过程构建CC键和CN键，从而得到氮杂环化合物。这一机理的揭示为进一步优化反应条件和拓展底物范围提供了理论依据。总结：南开大学赵东兵课题组利用张力环交叉二聚扩环策略，成功实现了多种氮杂环化合物的高效构建。这一成果不仅丰富了氮杂环化合物的合成方法，还为复杂氮杂环化合物的合成提供了新的思路和方法。该策略具有底物适应性强、反应效率高、步骤简洁等优点，在药物研发、天然产物全合成等领域具有广阔的应用前景。