3Nature+1Science为何同时聚焦线粒体钙单向转运通道蛋白？

线粒体钙单向转运通道蛋白（mitochondrial calcium uniporter，MCU）是调节细胞内钙信号、能量代谢以及细胞存活的关键分子。在2018年，Nature杂志在线发表了三篇研究长文，加上一周前在Science杂志发表的一篇，系统地阐述了MCU在真菌中的分子生物学机制。这四篇文章揭示了MCU的结构与功能，对于理解线粒体钙转运机制具有重要意义。MCU是一种高选择性钙离子通道，位于线粒体内膜，是钙离子进入线粒体基质的主要途径。此前，MCU如何催化离子渗透并实现离子选择性机制尚不清楚。这四篇文章通过解析MCU的结构，阐明了MCU通道装配、门控以及离子渗透的基本机制，为理解MCU的功能提供了结构基础。四篇文章分别来自纪念凯特琳癌症中心、德克萨斯西南医学中心、斯坦福大学、杜克大学和Scripps研究所。通讯作者中四位华人科学家强强联合，贡献了两篇论文。这些文章揭示了MCU的独特结构，表现为四聚体结构，并解释了MCU选择性地运输Ca2+的机制。MCU通道的结构揭示了Ca2+的选择性主要由保守的酸性氨基酸决定，其独特结构中的DXXE保守基序、膜间空间的电负性表面以及降低Ca2+流入线粒体的能量屏障共同决定了MCU的高度选择性。通过原子分辨率或近原子分辨率的结构解析，这些文章定义了MCU通道中构成离子配位、渗透和钙选择性的原理，为理解线粒体钙单向转运功能机制提供了结构框架。虽然MCU存在于几乎所有真核生物中，但其结构和功能在后生动物中与真菌存在显著差异。后生动物特异性地需要辅助跨膜蛋白质EMRE来维持MCU的通道活性，而真菌中的MCU仅作为uniporter的唯一组分。这四篇文章解析的结构为理解MCU如何在不同生物体中进化以及与其他蛋白相互作用提供了宝贵信息。尽管这些MCU结构揭示了uniporter的基本特征，但未来研究仍需解决关于后生动物uniporter功能的基本问题，如如何进化为需要EMRE进行离子传导，以及MICU1和MICU2是如何赋予uniplex门控调节Ca2+依赖性。此外，需要更高分辨率的结构、各种状态以及与各组分的复杂结构，以更详细地了解Ca2+选择性和门控通道的分子机制。